ژن ها و سرطان

پیشرفت در علم ، دانش بشر را در رابطه با عملکرد داخلی سلول ها ( بلوک های اساسی ساختمان بدن ) بهبود داده است . همه ی موجودات زنده از سلول تشکیل شده اند . جانوران پیچیده مانند انسان ها میلیون ها سلول را در خود جای می دهند . سلول ها برای شکل دادن اندام هایی مانند قلب ، کبد  و پوست  با یکدیگر فعالیت می کنند . بدن انسان سیستم های اندامی متعددی دارد. سرطان زمانی در بدن رخ می دهد که ژن های موجود در سلول ، غیرطبیعی شوند و شروع به رشد و نمو خارج از کنترل نمایند .

ژن چیست ؟

ژن ها بخشی از دی ان ای موجود در سلول ها می باشند که دستورات وظایف و زمان رشد و نمو سلول را تعیین و کنترل می نمایند .  هر ژن توالی دی ان ای منحصر به فرد خود را دارد بدین معنی که هر کدام از آنها وظیفه و کارکرد مختص خودشان را دارند برای مثال برخی از آنها باید پروتئینی خاص را تولید نمایند . هر سلول انسان متشکل از حدود ۲۵۰۰۰ ژن است . اکثر ژن ها در کروموزوم موجود هستند . کروموزوم رشته ای بلند از دی ان ای پیچیده شده حول پروتئینی خاص بنام هیستون تشکیل شده است . بیشتر کروموزوم ها حاوی بسیاری از ژن های متفاوت هستند . بسیاری از سلول های انسان ۲۳ جفت کروموزوم را در خود جای می دهند – یک جفت کروموزوم جنسی (XX در زنان و یا XY در مردان ) به علاوه ی ۲۲ جفت کروموزوم غیر جنسی که به آنها اتوزوم گفته می شود . کروموزوم ها از والدین به فرزندان خود از طریق سلول های اسپرم و تخمک منتقل می شود . یک کروموزوم از هر جفت از مادر و باقی آنها از سوی پدر به فرزند انتقال می یابد . به همین دلیل است که فرزندان شبی به والدین خود می شوند و دقیقا به همین علت است که گرایش به برخی بیماری ها که در نسل گذشته وجود دارد در نسل بعدی نیز به چشم می خورد .

هر سلول از ژن های خود به صورت انتخابی استفاده می کند ، بدین معنی که سلول می تواند ژن مورد نظر خود را در هنگام نیاز فعال نموده و دیگر ژن هایی که در آن لحظه به کارش نمی آیند را غیر فعال کند .همه ی سلول ها ی بدن بجز سلول های اسپرم و تخمک ، ژن هایی مشابه دارند. وجه تمایز یک سلول از سلول های دیگر در توانایی آن در فعال و غیر فعال کردن ژن های خود است . به همین دلیل است که سلول های عضله ب استخوان متفاوت هستند . برخی ژن ها به منظور تامین پروتئین مورد نیاز برای عملکردهای اساسی سلول  همیشه فعال باقی می مانند . برخی دیگر پس از پایان وظایفشان غیر فعال شده و بعدا در صورت نیاز دوباره فعال می شوند .

ژن غالب در مقابل ژن مغلوب

همه ما ۲ نسخه از بیشترین ژن ها را از والدین خود به ارث می بریم . در برخی نسخه های ژن ، تنها یک نمونه از آنها کافیست تا ویژگی و یا بیماری خاصی دیده شود ( در علم ژنتیک به آن صفت می گویند ) . این ژن ها ، با عنوان غالب شناخته شده اند . چنانچه برای دیدن صفت و یا بیماری لازم باشد تا هر دو ژن مشابه هم باشند ، آنگاه به آن مغلوب گفته می شود. برای مثال ، ژن چشم قهوه ای غالب و ژن چشم آبی مغلوب هستند ، بنابراین اگر یک کپی از ژن چشم قهوه ای و کپی دیگری از ژن چشم آبی وجود داشته باشد ، نتیجه چشمان قهوه ای خواهد بود . تنها در صورتی نتیجه چشمان آبی حاصل می شود که هر دو کپی از ژن های چشم ، آبی باشند ( هرکدام از یکی از والدین ) . این طبقه بندی ، جهش های ژنی را نیز در بر می گیرد . اگر شما برای مبتلا شدن به یک بیماری و یا سندروم تنها به یک کپی از ژن های جهش یافته ارثی نیاز داشته باشید ، به آن لفظ ژن غالب اطلاق  و اگر به هر دو کپی نیاز باشد تا آن بیماری خود را نمایش دهد ، به آن مغلوب گفته می شود.

ژن وابسته به X

مسائل ژنی در رابطه با کروموزوم x کمی متفاوت است .به طور طبیعی هر انسان ۲ کروموزوم جنسی دارد . زنان ، ۲ کروموزوم x و مردان یک کروموزوم ط و یک کروموزوم غ دارند . از آنجاییکه ژن های موجود درکروموزوم غ متفاوت از کروموزوم ط است ، مردها تنها یک نمونه کپی از ژن ها در کروموزوم ط خود دارا م باشند . برخی بیماری ها و صفت های ژنتیکی ریشه در ژن های کروموزوم ط دارد . برای مثال ، در مورد بیماری کور رنگی ، به طور اخص در زن ها برای داشتن چنین بیماری ای می بایست ۲ نمونه کپی از ژن ها ( یکی بر روی هر کدام از کروموزوم های ط ) داشته باشند . در حالی که در مردان وجود این ژن بر روی یک کروموزوم ط کافیست تا به آن بیماری مبتلا شود . بیماری ها و صفات ژنتیکی از این دست با عنوان ژن مرتبط با ط شناخته می شود . صفات ژنتیکی مرتبط با ط در مردان شایع تر است .

تغییرات ژنی

جهش های ژن

به تغییرات غیر طبیعی دردی ان ای ژن ها ، جهش گفته می شود . توالی اساس دی ان ای ، نوع ژن و عملکرد های آن را تعیین می کند . جهش ها ، تغییراتی را در ترتیب و چینش این اساس وظیفه ی مدیریت ژن را به عهده دارند ، ایجاد می کند . ایجاد شدن حتی یک تغییر کوچک و جزئی در اساس یکی از این ژن ها در میان هزاران اساس ، زمینه ساز تاثیرات بزرگ در ترتیب ژن ها خواهد بود . برخی جهش ها از ساخت پروتئینی خاص جلوگیر می کنند . برخی دیگر پروتئین ساخته شده را تغییر می دهند و دیگر این ماده ساخته شده به هیچ وجه قابل استفاده نخواهد بود . برخی انواع دیگر جهش ها می توانند منجر به فعال شدن بی مورد یک ژن شوند و آن ژن بیش از مورد نیاز پروتئین تولید کند . بعضی دیگر از جهش ها تاثیرات قابل ملاحظه ای ندارند در حالی که بعضی از آنها منجر به بیماری می شوند . برای مثال ،  جهشی خاص در یک ژن هموگلوبین منجر به بیماری آنمی یا همان کم خونی سلول های داسی شکل شود .

سلول های سرطانی عمدتا به خاطر وجود همین جهش ها در ژن موجود در سلول ها ایجاد می شوند . اغلب موارد باید بسیاری جهش ها در یک سلول طبیعی رخ دهد تا آن را تبدیل به یک سلول سرطنی کند . جهش ها می توانند بر ژن های مختلف که وظیفه ی کنترل رشد و نمو سلول ها را بر عهده دارد تاثیر مستقیم بگذارند . به برخی از این ژن ها ، ژن سرکوبگر تومور گفته می شود . جهش ها همچنین قادرند تا برخی ژن های طبیعی را تبدیل به ژن های سرطان زا کنند که با عنوان آنکوژن ها شناخته می شوند . ( آنکوژن ها و ژن های سرکوبگر تومور ، با جزئیات بیشتر شرح داده خواهد شد . )

همه ی انسان ها دونسخه کپی از اکثر ژن ها ، یکی در هر یک جفت کروموزوم را دارند . برای از کار افتاد کامل ژن و هدایت شدن آن به سمت سرطان ، لازم است تا هر دو نسخه کپی از ژن ها بوسیله ی جهش از دور خارج شوند . در اکثر ژن ها حضور ۲ جهش به طور همزمان ، ژن را به طور کلی از کار می اندازد .

انواع جهش ها

• ژن جهش یافته ی موروثی در اسپرم یا تخمکی که جنین را شکل می دهد ، حضور دارد . پس از باروری تخمک بوسیله ی اسپرم ، سلولی بنام زیگوت بوجود می آید سپس تقسیم شده و جنین را شکل می دهد. ( که در نهایت تبدیل به بچه خواهد شد ) . از آنجا که تمام سلول های بدن ریشه ر اولی سلول دارد ، این نوع از جهش در تمامی سلول های بدن گسترش پیدا کرده  ( از جمله اسپرم یا تخمک ) و به نسل های بعد نیز انتقال پیدا خواهد کرد . به این نوع از جهش ، germline و یا موروثی گفته می شود . به نظر می رسد که جهش های موروثی تنها بخش بسیار کوچکی از دنیای بزرگ و پیجیده ی سرطان باشد .
• جهش اکتسابی با اینکه در زیگوت حضور ندارد اما در زمانی دیگر در زندگی افراد خود را نشان خواهد داد . این جهش در یک سلول رخ داده و سپس بر روی تمامی سلول های تولید شده از آن انتقال داده می شود .این نوع از جهش در تخمک و یا اسپرمی که جنین را شکل می دهد ، حضور ندارد در نتیجه به نسل های بعدی انتقال نخواهد یافت . جهش های اکتسابی شایع تر از جهش های موروثی هستند . اکثر سرطان ها ریشه در جهش های اکتسابی دارند . به این نوع از جهش جهش سوماتیک نیز گفته می شود .

جهش ها و سرطان

متخصصان بر این باورند که حضور بیش از یک جهش درون سلول منجر به سرطان می شود . هنگامی که شخصی وارث نسخه ی غیر طبیعی از ژنی باشد ، سلول های بدن این فرد در ابتدا به ساکن حامل نوعی جهش است . این جهش اولیه مقدمه ی حضور دیگر جهش ها را نیز بسیار سریعتر و راحت تر فراهم میکند که در نتیجه منجر به سرطان می شود .  به همین دلیل است که سرطان های موروثی ، بسیار زودتر از نوع غیر ارثی آن در زندگی افراد رخ می دهد .

حتی اگر شخصی با ژن های سالم متولد شود ، برخی از آنها ممکن است در دوره های مختلف زندگی تغییر کرده و در آنها جهش اتفاق بیافتد .این جهش های اکتسابی سرمنشاء بیشتر سرطان ها می باشند . رخ دادن برخی از این نوع جهش ها  می تواند به واسطه محیط زندگی انسان ها باشد برای مثال عواملی مانند دود سیگار ، اشعه ها ، هورمون ها و رژیم غذایی تاثیر مستقیم بر ایجاد جهش های اکتسابی دارند . دیگر جهش ها بی هیچ دلیل واضح و روشنی ایجاد می شوند و به نظر می رسد به طور اتفاقی مانند تقسیم سلولی رخ می دهند . برای اینکه یک سلول تقسیم به ۲ شود ، باید تمام اطلاعات دی ان ای را در سلول های تقسیم شده انتقال دهد.  گاهی اوقات در کپی کردن این اطلاعات اشتباه هایی رخ می دهد که زمینه ساز ایجاد تغییر در دی ان ای و درنهایت جهش خواهد شد . هر بار که سلولی تقسیم می شود ، احتمال اتفاق افتادن جهش نیز وجود دارد . تعداد جهش های ژنی با گذر زمان ادامه پیدا می کند ، به همین دلیل است که خطر ابتلا به سرطان در سنین بالا بیشتر می شود .

درک این مساله حائز اهمیت است که  جهش های ژنی در هر زمانی در سلول های ما  اتفاق می افتد . معمولا سلول ها تغییرات را شناسایی کرده و به بازسازی آن می پردازد  واگر غیر قابل بازسازی باشد ، سلول دستور از بین بردن آن را در روندی به نام آپوپتوز ، صادر می کند . اما چنانچه آن سلول از بین نرفت و تغییرات بازسازی نشد ، ممکن است منجر به سرطان شود . احتمال سرطان زمانی بیشتر می شود که این جهش ، با تقسیمات سلولی درگیر شده باشد .

بعضی افراد به دلیل به ارث بردن جهش ارثی در ژنی خاص ، در معرض خطر بالای ابتلا به سرطان قرار  می گیرند .

نفوذ پذیری

لفظ نفوذ پذیری برای ژن های غالب و جهش ها به منظور نشان دادن میزانی که افراد حامل جهش که این صفت ژنتیکی ، سندروم و یا بیماری را دارند ، استفاده می شود . اگر تمام افرادی که این جهش را به ارث می برند بیمار باشند ، به اصطلاح گفته می شود که نفوذ پذیری کامل بوده است  و اگر تمامی افرادی که حامل این حهش بوده اند بیمار نشوند ، به اصطلاح نفوذ پذیری ناقص گفته می شود . به طور کلی جهش های ارثی که منجر به سرطان می شوند نفوذپذیری ناقص دارند یعنی تمام افرادی که این جهش را با خود حمل می کنند مبتلا به سرطان نخواهند شد زیرا اگرچه فردی یک کپی از جهش را در ژن خود داشته باشد ، اما برای از کار افتادن کامل ژن و شروع سرطان نیاز است تا حداقل یک جهش دیگر در ژن خود داشته باشد.( برای مثال یک جهش اکتسابی در کنار جهش ارثی خود ) .  در نتیجه از آنجایی که نمی توان با یک قانون کلی گفت که در همه افراد جهش دوم اتفاق می افتد ، پس همه ی افراد نیز مبتلا به سرطان نمی شوند . به همین دلیل نتیجه نفوذ پذیری می تواند ناقص باشد چرا که حتی اگر جهش باعث از کار افتادن ژن شده باشد ، به تنهایی باعث سرطان نشده و عوامل دیگر هم مورد نیاز است .

نفوذ بالا در برابر نفوذ پایین

جهش های ژنی می تواند تغییرات بزرگی را در عملکرد یک ژن منجر شود . این جهش ها حتی می توانند فعالیت های  ژن را به طور کلی متوقف نمایند . زمانی که میزان نفوذ جهشی به قدری بالا باشد که بتواند بر عملکرد ژن تاثیر گذاشته  و منجر به بیماری و یا مشکلی قابل ملاحظه شود  ، آن جهش را با لفظ ” نفوذ پذیری بسیار بالا ” عنوان گذاری می کنند .

جهش های با نفوذ بالا در ژن های مستعد سرطان می تواند منجر به نفوذ نوعی سرطان خاص در اعضای یک خانواده شود ( سندروم سرطان خانوادگی ) . این چنین تصور میشود  که این عامل تنها بخش کوچکی از عوامل گسترش سرطان در خانواده است . به عنوان مثال ، تنها حدود یک پنجم سرطان  پستان های با ریشه خانوادگی به نظر می رسد که به خاطر نفوذ بسیار بالا ی جهش در ژن ها ایجاد شده باشند مانند brca1 و brca2 .

هر چند برخی جهش های موروثی ، به نظر نمی رسد که عملکرد ژن ها را آنچنان تحت تاثیر قرار دهد که مشکلات قابل توجهی به بار آورد .این دست از جهش ها را ” نفوذ پذیری کم ” عنوان می کنند . جهش هایی که نفوذ آنها کم است بر خطر ابتلا به سرطان  از طریق تاثیراتی ظریف مانند سطح هورمون، سوخت و ساز و متابولیسم بدن و یا موارد دیگر که با عوامل خطر سرطان در ارتباط است ، تاثیر می گذارد . به نظر می رسد که جهش های با نفوذ کم همراه با انواع ژن ها عامل اصلی گسترش سرطان در خانواده هاست .(سندروم سرطان خانوادگی)

انواع ( واریانت) ژن

همه ی افراد ژن های متفاوت و متمایزی از یکدیگر دارند که در هیچ کدام از آنها جهشی وجود ندارد . به تفاوت های شابع بین ژن ها “واریانت” گفته می شود . این تفاوت ها موروثی بوده و در همه ی سلول های بدن تکرار شده است .رایج ترین نوع واریانت ژن ، تفاوت در پایه ی نوکلئوتیدی ژن هاست . به این ها  چندریختی تک-نوکلئوتیدی (single-nucleotide polymorphism، به طور مخفف  SNP اسنیپ خوانده می‌شود) می گویند . وجود میلیون ها اسنیپ در دی ان ای همه ی انسان ها تخمین زده شده است .

دیگر انواع واریانت ژن به اندازه ی مورد گفته شده رایج نیستند . بسیاری از ژن ها توالی اساس نکلئوتیدی که بارها و بارها تکرار شده است را شامل می شوند . یک مورد رایج واریانت وجود تفاوت در تعداد این تکرارهاست .

برخی از این واریانت ها هیچ نمود ظاهری بر عملکرد ژن ندارند . درحالی که واریانت های دیگر تمایل به گذاشتن تاثیری ظریف و خفیف بر روی عملکرد ژن خواهند داشت برای مثال اینکه باعث شوند ژن ها مقداری کمتر و یا بیشتر فعال شوند . این تغییرات به طور مستقیم منجر به سرطان نخواهند شد اما به احتمال زیاد با تحت تاثیر گذاشتن سطح هورمون و سوخت و ساز بدن راهی به سمت سرطان باز کند . به عنوان مثال برخی واریانت ژن ها بر سطح استروژن و پروژسترون تاثیر می گذارد که می تواند خطر ابتلا به سرطان پستان و آندومتر را افزایش دهد . واریانت ها دیگر در اثر تجزیه ی سموم موجود در دود سیگار می توانند منجر به سرطان ریه و دیگر انواع سرطان ها شود.

واریانت های ژن ها همچنین می توانند نقش بسزایی در بیماری هایی که از عوامل ابتلا به سرطان هستند مانند دیابت و چاقی ، داشته باشند . واریانت ها و جهش های کم نفوذ ممکن است مشابه یکدیگر عمل کنند . تفاوت اصلی بین این دو تنها در میزان شایع بودنشان است . در جهش ها نادر تر و در واریانت ها شایع تر می باشد . با این حال از آنجاییکه این واریانت ها شایع بوده و خیلی از افراد می توانند آنها را داشته باشند ، تاثیر آن نیز بیشتر می شود . مطالعات نشان داده اند که این واریانت ها به همراه جهش های کم نفوذ  خطر ابتلا به سرطان را تحت تاثیر قرار داده و می تواند سهم مهمی از عامل سرطان خانوادگی را به خود اختصاص دهد.

دلایل دیگر تغییر یافتن ژن و عملکردهایش بوسیله ی سلول

اگرچه همه ی سلول های بدن ژن ها و دی ان ای های مشابهی را دارا می باشند ، با این وجود ژن ها در سلول های بخش های متفاوت بدن عملکرد های متفاوت دارند و با توجه به وظایفشان  در برخی فعال و در برخی غیر فعال می باشند. فعال و یا غیر فعال شدن ژن در این مورد ارتباطی به تغییرات توالی دی ان ای (مانند جهش ها ) ندارد و در اینجاست که واژه ی اپی ژنتیک به معنی چگونگی تغییرات فنوتیپی یک سلول، بدون تغییر در توالی DNA آن به میان می آید .

دی‌ان‌ای متیلاسیون : در این نوع از تغییرات اپی ژنتیک ، یک گروه متیل به نوکلئوتید خاصی متصل می شود . این فرایند ، ساختار دی ان ای را تغییر داده و در نتیجه ژن نمی تواند پروتئین مورد نظر که جزو وظایفش بوده را تولید کند . این روند اساسا ژن را به الت خاموش و غیر فعال در می آورد . در برخی افراد که حامل جهش در یک نسخه از ژن مستعد سرطان هستند ، دیگر نسخه ی ژن بوسیله متیلاسیون  غیر فعال می شود نه جهش .

اصلاح هیستون : به کروموزوم ها تولید شده از دی ان ای که به دوره پروتئین ها پیجیده شده اند ، هیستون می گویند . پروتئین  های هیستون با اضافه و یا کم شدن یه گروه اَسِتیل تغییر می یابند . با اضافه شدن گروه اَسِتیل ( اَسِتیلاسیون ) بخشی از کروموزوم فعال می شود در حالی که حذف کردن آن ( دی اَسِتیلاسیون ) منجر به خاموش و یا غیر فعال شدن  آن می شود . متیلاسیون نیز برای فعال و غیر فعال کردن کروموزوم ها استفاده می شود . پروتئین های هیستون همچنین با اضافه و یا کم کردن گروه متیل ( متیلاسیون و دی متیلاسیون ) تغییر پیدا می کنند . اگرچه اصلاحات هیستون غیر طبیعی به عنوان عامل سرطان شناخته نمی شود ، اما داروهایی که اصلاحات هیستون را تغییر می دهد با فعال کردن ژن هایی که رشد و نمو سلول را کنترل می کند در درمان سرطان نقش بسزایی دارد .

RNA مداخله گر : دومین ماده ای که در سلول حائز اهمیت است ،   RNA (اسید ریبونوکلئیک) بوده  و وظیفه ی آن اجازه دادن به ژن ها برای کد گذاری پروتئین ها می باشد . برخی شکل های کوچک RNA می تواند با متصل شدن به دیگر تکه های دی ان ای با ژن مداخله کند و یا حتی به تنهایی هیستون ها و دی ان ای را تحت تاثیر قرار دهد . به همین منظور داروهایی که ژن های غیرطبیعی در سلول های سرطانی را از طریق RNA مداخله گر تحت تاثیر قرار می دهند  ، رو به توسعه گذاشته است .

آنکوژن ها و ژن های سرکوبگر تومور

دو نوع اصلی از ژن ها که نقش مهمی در سرطان بازی می کنند ، آنکوژن ها و ژن های سرکوب گر تومور هستند .

آنکوژن ها

پروتوانکوژن‏ها در حالت طبیعی مسئول تنظیم تقسیم و رشد سلول‏ها است . هنگامی که پروتوآنکوژن ها جهش پیدا می کنند ویا کپی بسیار زیادی از نسخه آن وجود داشته باشد ، تبدیل به ژن نامطلوب شده که قادر است به طور همیشگی روشن بماند در حالی که نباید فعالیتش پیوسته باشد . هنگامی که این اتفاق بیفتد ، سلول ها شروع به رشد خارج از کنترل کرده و منجر به سرطان می شوند . این ژن نامطلوب جهش یافته ، آنکوژن نام دارد . برای درک راحت تر این مطلب در نظر بگیرید که سلول در بدن مانند خودرو است . به منظور اینکه این خودرو کارکردی مظلوب داشته باشد ، می بایست سرعت آن تحت کنترل باشد . عملکرد پروتو آنکوژن  به میزان زیادی شبیه به پدال گاز در خودرو است .  آنکوژن در این مثال مانند این است که باعث شده باشد پدال گاز به سمت پایین گیر کند و سرعت خودرو خارج از کنترل شود و در واقعیت هم منجر به رشد خارج از کنترل سلول ها می شود .

مقدار کمی از سندروم های سرطان بواسطه ی جهش موروثی پروتو آنکوژن ها یوجود می آیند که باعث فعال و روشن شدن آنکوژن ها می شوند . اما بیشتر جهش های سرطان محور با آنکوژن های اکتسابی و نه موروثی درگیر هستند. آنها معمولا آنکوژن ها را بوسیله ی موارد زیر فعال می کنند :

• بازآرایی کروموزوم ها : تغییرات کروموزومی که ژنی را در کنار دیگری قرار می دهد که باعث فعال کردن آن ژن می شود
• تکثیر ژن : داشتن نسخه های اضافی ژن که منجر به تولید بیش از انداره پروتئین می شود

ژن  های سرکوبگر تومور ، ژن های طبیعی هستند که سرعت نمو و تقسیم سلولی را کاهش می دهند ، نواقص دی ان ای را بازسازی کرده و یا دستور مرگ سلول ها را صادر می نمایند .( روندی که با عنوان آپوپتوز و یا مرگ برنامه ریزی شده ی سلولی شناخته می شود ) . هنگامی که ژن های سرکوبگر تومور به درستی کار نکنند ، سلول ها شروع به رشد خارج از کنترل کرده و در نهایت به سرطان ختم می شود .

ژن های سرکوبگر تومور مانند پدال ترمز در خودرو عمل می کنند  و به طور معمول سرعت تقسیم بیش از حد سلول ها جلوگیری می نماید ، دقیقا مانند پدال ترمز که مانع تند رفتن بیش از حد خودرو می شود . هنگامی که تداخلی مانند رخداد جهش در ژن بوجود بیاید ، تقسیمات سلولی از کنترل خارج خواهد شد .

تفاوت اساسی بین آنکوژن ها و ژن های سرکوبگر تومور این است که آنکوژن ها نتیجه ی فعال سازی پروتو آنکوژن ها هستند در حالی که ژن های سرکوبگر تومور در زمان غیرفعال شدن منجر به سرطان می شوند .

اختلالات ژنتیکی ژن های سرکوبگر تومور در برخی سندروم های سرطان خانوادگی یافت شده است . آنها باعث رخداد انواع خاصی از سرطان در خانواده می شوند . اما اکثر جهش های ژن های سرکوبگر تومور ، اکتسابی بوده و موروثی نمی باشند .

برای مثال ، اختلالات ژن TP53 در بیش از نیمی از مبتلایان به سرطان یافت شده است و تنها جهش اکتسابی در این طیف گسترده نمود خارجی پیدا می کند .

چگونه ژن ها می توانند در تشخیص و درمان سرطان کمک رسان باشد ؟

قبلا در رابطه با عملکرد ژن ها ، جهش ژن ها و واریانت های آنها و تاثیر و نقش آنها در ابتلا به سرطان سخن گفته شده است . در این بخش در رابطه با یافتن ژن های خاص  و یا جهش های ژنتیکی که در تشخیص سرطان ، بررسی تاثیرات درمان ، دریافت نتیجه آنها و درمان آن کمک بخش هستند بحث خواهد شد . برای هر مورد یک تا دو مثال آورده شده است .

تشخیص سرطان و نظارت بر درمان آن

معمولا جهش هایی خاص در برخی سلول های سرطانی یافت می شوند . یافتن این جهش ها در سلول ها ، تشخیص سرطان را تایید می کند . آزمایش سلول ها برای یافتن جهش نیز پس از تشخیص سرطان برای بررسی میزان پاسخ دهی درمان مورد استفاده قرار  می گیرد .

برای مثال ، سلول های لوسمی  بیمار مبتلا به لوسمی میلوئید مزمن (CML) حاوی ژن های جهش یافته ای به نام BCR-ABL هستند . تنها با حضور این جهش ، لوسمی میلوئید مزمن (CML) تشخیص داده می شود بنابراین برای آزمایش کردن این جهش ، ابتدا مثبت بودن بیماری باید به تایید برسد . فقط آزمایش های بسیار دقیق و حساس می توانند تعداد کپی این چهش ها را در یک نمونه ی خونی نشان دهد . این آزمایش ها حتی کوچک ترین اثر سلول های CML  را در میان میلیون ها سلول عادی تشخیص می دهند.  تعداد کپی ها هنگام شروع درمان تعیین می شود و چندی بعد دوباره اندازه گیری شده تا میزان پاسخ دهی به درمان مشخص گردد . اگر درمان لوسمی رو به بهبود باشد ، از این آزمایش برای بررسی عدم بازگشت بیماری استفاده شده و درمان جدید پیش رو قرار می گیرد .

ژن ها و پیش بینی سرطان

در برخی سرطان ها ، تغییرات ژنی خاص کمک به پیش بینی رو به بهبود و یا وخامت گذاشتن بیماری فرد مبتلا می نماید و همینطور می تواند راهنمایی برای تشخیص سیر درمان باشد . برای مثال پیش بینی بیماران مبتلا به لوسمی حاد ملوئید (AML) که سلول های لوسمی آنها دارای ژن جهش یافته ی FLT3  می باشد بسیار سخت تر از بیماران مبتلا به لوسمی بدون جهش ژنی هستند ، می باشد . پزشکان ممکن است درمان جدی تری از جمله پیوند سلول های بنیادی برای مبتلایان لوسمی که این جهش را نیز به همرا دارند ، توصیه نمایند . از سویی دیگر ، به نظر می رسد پیش بینی بیمارانی که مبتلا به لوسمی به همراه جهش در ژن NPM1 (بدون اختلالات دیگر ) هستند بهتر از افرادی است که این جهش را ندارند . در آخر به عنوان نتیجه می توان گفت که پزشکان ، پیوند سلول های بنیادی برای افراد مبتلا به لوسمی که تنها یک جهش NPM1  دارند را لازم نمی دانند .

در بعضی سرطان ها ، آزمایش هایی که میزان فعالیت و بیان بسیاری از ژن ها را در یک مرحله تشخیص می دهند ، در پیش بینی بیماری بسیار مفید هستند . این آزمایش ها که به آنها پانل بیان ژن گفته می شود ، بر روی نمونه های بسیاری از سرطان ها  از جمله سرطان های پستان ، روده بزرگ و پروستات انجام می گیرد . این آزمایش ها به بررسی میزان برگشت پذیری بیماری پس از درمان نیز کمک شایانی می کند .

ژن ها و درمان سرطان

هدف قرار دادن ژن ها و جهش های ژنتیکی با دارو

پیشرفت هایی در دارو ها با هدف ، هدف قرار دادن برخی تغییرات ژنتیکی در سرطان هایی خاص انجام گرفته است . در حقیقت این دارو ها اغلب پروتئین ساخته شده از سوی ژن های غیر طبیعی ( و نه خود ژن) هدف قرار می دهند .

برای مثال ، HERU2/neu پروتو آنکوژنی در سلول های طبیعی است که به آنها در رشد کمک می کند  و زمانی تبدیل به آنکوژن می شود که سلول ، نسخه های بیش از حد از این ژن را داشته باشد . هنگامی که این اتفاق حادث شود ، سلول ها ، پروتئین HERU2/neu بیش از اندازه ای را تولید کرده  و در جواب نتیجه آزمایش سرطان ، HER2 مثبت خواهد بود . بیماران مبتلا به سرطان پستان که سلول های HER2 مثبت دارند به داروهای شیمی درمانی به خوبی پاسخ نخواهند داد . اما داروهای جدیدتر از جمله trastuzumab (Herceptin®), lapatinib (Tykerb®), و دیگر داروها به منظور هدف قرار دادن سلول های HER2 مثبت طراحی و ساخته شده اند . این داروها سرعت رشد سلول های سرطانی را کاسته و نتایج درمان  بیماران مبتلا به سرطان با HER2 مثبت را بهبود می بخشد . در حال حاضر سرطان های پستان  به طور معمول برای تعیین مثبت بودن HER2 آزمایش می شوند ، تا میزان سود بخشی این داروها را در آنها تعیین کنند . HER2 در دیگر سرطان ها نیز ممکن است مثبت باشد . آنتی – HER2 درمانی در مبتلایان سرطان معده که HER2 نیز در ازمایش آنها مثبت بوده است ، ثمر بخش است .

در لوسمی میلوئید مزمن (CML) ، سلول های سرطانی دارای تغییر ژنتیکی به نام BCR-ABL  هستند که نوعی پروتئین به نام تیروزین کیناز تولید می نمایند . داروهایی مانند imatinib (Gleevec) که پروتئین BCR-ABL را هدف قرار می دهند معمولا در برابر CML  بسیار قوی و شدید عمل می کنند . این نوع درمان باعث بهبودی اکثر بیماران مبتلا به لوسمی در مرحله های اولیه ی بیماری شان می شود .

درمان دارویی جهش های ژنتیکی در شمار زیادی از دیگر سرطان ها از جمله لوسمی حاد لنفوسیتی، تومورهای استرومال دستگاه گوارش، سرطان ریه، نوع خاصی از لنفوم غیر هوچکین و ملانوم مفید هستند.

داروهای فعال کننده ی ژن

دی ان ای متیلاسیون یکی از عوامل غیر فعال کننده ی ژن ها می باشند . داروهای زیر گروه دی متیلاسیون بهترین مقابله کننده متیلاسیون ها بوده و  می تواند در درمان سرطان هایی که ژن در آنها بطور غیر طبیعی متیله شده است مثمر ثمر باشد . برای مثال، در سندرم میلودیسپلاستیک ، ژن هایی خاص که اغلب در سلول های سرطانی متیله می شوند و نباید باشند .

داروهای دی متیلاسیون کننده ای مانند (decitabine (Dacogen و (azacytidine (Vidaza می توانند متیلاسیون غیر طبیعی را کاهش دهند که در درمان این بیماری ها بسیار مفید فایده هستند.

دیگر داروهایی که با فعال کردن ژن ها  به مبارزه با سرطان کمک میکنند مهار کننده های هیستونی هستند مانند  vorinostat (Zolinza®) و ( romidepsin (Istodax.

آزمایش ژنتیک برای بررسی مفید بودن داروهای تجویزی

چنانچه سلول های سرطانی دارای جهش های ژنی خاصی باشند ، برخی دارو ها به بیماران کمک چندانی نخواهد کرد . برای مثال  cetuximab (Erbitux®) و  panitumumab (Vectibix®) داروهایی هستند که برای درمان سرطان پیشرفته روده ی بزرگ مورد استفاده قرار می گیرند .با این حال این داروها به بیماران مبتلا به سرطان که در ژن KRAS خود دارای جهش هستند کمک رسان نخواهد بود ، بنابراین پزشکان قبل از تجویز دارو ، سلول های سرطانی را برای چک کردن این جهش ها مورد بررسی قرار می دهند . بعضی داروهای دیگر در افرادی با جهش های خاص بهتر عمل می کند .برای مثال ، داروی (erlotinib (Tarceva که برای درمان سرطان ریه مورد استفاده قرار میگیرد ، در بیمارانی که سلول های سرطانی آنها جهشی خاص در ژن EGFR نتیجه ی بهتر و موثر تری دارد .

دستورالعمل های آینده

بسیاری از محققان در باره ی آینده ی درمان های سرطانی که ریشه در جهش های ژنی دارند ، بسیار امیدوارند و هنوز مسیر طویلی برای این تحقیقات وجود دارد . آزمایش های بالینی بسیاری در راه هستند که سرطان را به سمت درمان های بهتر پیش خواهد برد.

ترجمه شده از وبسایت: www.cancer.org